У октобру 1937. године, Тупољев је био ухапшен и смештен у посебан затвор, конструкторски биро ЦКБ-29. Тамо је са другим репресираним стручњацима авио-индустрије радио на стварању двомоторног вишенаменског бомбардера Ту-2, који је ускоро ушао у серијску производњу и одиграо значајну улогу током Другог светског рата. Тупољева су пустили на слободу у јулу 1941. године, али су га и убрзо евакуисали из Москве у Казањ.